肝素钙的其他信息

1.肝素钙(37270-89-6)的制备：

(一)以粗品肝素钠为原料的方法一：

(1)脱色、沉淀、溶解：

将肝素钠粗品(80U/mg以上)溶于15倍量的2%NaCl溶液，用4mol/LNaOH溶液调节pH8左右，加热80℃，每1亿单位肝素钠粗品加入1molKMnO4，保温30min，过滤，除去MnO2，滤液用6mol/LHCl调节pH6.4，按滤液体积加0.8倍量的乙醇，放置12h，吸去上清液，沉淀物用无离子水溶解，再通过滑石粉层抽滤，收集滤液。

肝素钠粗品[2%NaCl,NaOH,KMnO4]→[pH8,80℃]脱色滤液[HCl,乙醇]→[pH6.4,12h]沉淀物[无离子水]→肝素钠液

(2)分离、中和、沉淀、干燥：

上述肝素钠液加入一定比例的732型阳离子交换树脂，搅拌半小时后除去树脂，溶液用氧化钙液调至pH7.8，加入适量的无水氯化钙，抽滤，按滤液体积加入0.8倍量乙醇，于10℃以下冷库静置过夜。次日吸去上清液，沉淀物用无水乙醇、丙酮洗涤脱水、抽干，置于P2O5真空干燥器中干燥，即得本品精品。效价收率90%一92%，产品质量达到BP1980版全项要求。

肝素钠液[732型树脂]→[30min]肝素溶液[CaO,CaCl2]→[pH7.8]滤液[乙醇]→[10℃以下，24h]沉淀物[无水乙醇、丙酮]→本品精品

(二)以粗品肝素钠为原料的方法二：

取292g粗肝素钠(125U/mg)，加3L4mol/LNaCl溶液，用20%NaOH溶液调节pH9，于60℃保温1h，升温至微沸15min，过滤。沉淀用500ml4mol/L NaCl溶液以同法再提取1次。合并滤液，冷却后加2倍体积乙醇沉淀，过滤，沉淀用500ml醇溶液醇(V):水(V)=2:1浸泡2h后过滤，再用同比例的醇洗2次。

粗肝素钠[NaCl]→溶液[NaOH]→[pH9,60℃,1h]滤液[乙醇]→沉淀

上述沉淀用2L水溶解，通过预先处理已洗至中性的阳离子交换树脂(H+)柱，再1L水洗涤，合并流出液，滤去不溶物。加入CaCl2至溶液浓度为1mol/L，加氧化钙水至pH11，加H2O2至含量为2%，氧化2h，滤清后用6mol/LHCl调pH6.5，加入到1.5倍体积的乙醇中沉淀。

沉淀[水]→溶液[阳离子树脂]→流出液[CaCl2,CaO,H2O2,HCl]→[pH11,pH6.5]滤液[乙醇]→沉淀

上述沉淀用1.5L、0.1mol/L CaCl2溶液溶解，用CaO调至pH7.0-7.5，静置过夜。过滤，滤液回调至pH6.5，加入到2倍体积的乙醇中沉淀，过滤洗涤，干燥，即得200g本品。比活力为150U/mg，收率为82.19%。

沉淀[CaCl2,CaO]→[pH7.0-7.5]滤液[乙醇]→[pH6.5]本品。

2.药理毒理：

本品属抗凝血药，可影响凝血过程的许多环节。本品通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合形成复合物加速AT-Ⅲ对凝血因子的灭活作用，从而抑制凝血酶原激酶的形成，并能对抗已形成的的凝血酶原激酶的作用。本品能阻抑血小板的黏附和聚集，阻止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。本品的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关，如硫酸基团被水解或被带强阳电荷的鱼精蛋白中和后，迅即失去抗凝活性。

近年来的研究发现，本品还有调血脂、抗炎、抗补体、抗过敏、免疫调节等多种非抗凝方面的药理作用。

3.药代动力学：

本品口服不吸收，皮下或静脉注射吸收良好。分布于血细胞和血浆中，部分可弥散到血管外组织间隙。本品在肝内代谢，经肝内肝素酶的作用部分分解为尿肝素，大量静脉给药，则50%可以原形由尿液排出。慢性肝肾功能不全者，肝素代谢排泄延迟，有体内潴留可能。

本品起效时间与给药方式有关，静脉给药即刻发挥最大抗凝效应，3～4小时后血凝恢复正常；皮下注射20～60分钟发挥作用。

4.制剂：

注射液是肝素钠的一种皮下注射新型制剂。

5.用法用量：

皮下注射

(1)成人剂量：

①深部皮下注射，首次5000～10000单位，以后每8小时5000～10000单位或每12小时10000～20000单位，或根据凝血试验监测结果调整。

②静脉注射，首次5000～10000单位，以后按体重每4小时50～100单位/kg，或根据凝血试验监测结果确定。用前先以氯化钠注射液50～100ml稀释。

③静脉滴注，每日20000～40000单位，加至氯化钠注射液1000ml中24小时持续点滴，之前常先以5000单位静脉注射作为初始剂量。

④预防性应用，术前2小时深部皮下注射5000单位，之后每8～12小时重复上述剂量，持续7天。

(2)儿童剂量：

①静脉注射，首次剂量按体重50单位/kg，之后每4小时50～100单位/kg，或根据凝血试验监测结果调整。

②静脉滴注，首次50单位/kg，之后50～100单位/kg，每4小时一次，或按体表面积10000～20000单位/m2，24小时持续点滴，亦可根据部分凝血活酶时间(APTT或KPTT)试验结果确定。

对于心血管外科手术，其首次剂量及持续60分钟以内的手术用量同成人常用量。对于弥散性血管内凝血，每4小时25～50单位/kg持续静脉点滴。若4～8小时后病情无好转即应停用。

6.不良反应：

(1)局部刺激，可见注射局部小结节和血肿，数日后自行消失。

(2)长期用药可引起出血，血小板减少及骨质疏松等。

(3)过敏反应较少见。

7.禁忌：

对本品过敏者禁用。

8.注意事项：

肝肾功能不全、出血性器质性病变、视网膜血管疾患、孕妇、服用抗凝血药者及老年人应慎用。

9.规格：

2500IU，0.3mL×2支。

10.贮藏：

室温保存。

11.检查：

(1)酸检度：取本品，加水制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定，pH值应为6.0～8.0。

(2)溶液的澄清度与颜色：取本品，加水制成每1ml中含50mg的溶液,溶液应澄清无色；如显色，与黄色1号标准比色液比较，不得更深。

(3)吸收度：取本品，加水制成每1ml中含4mg的溶液，照分光光度法测定,在260nm波长处的吸收度不得大于0.2；在280nm波长处的吸收度不得大于0.15。

(4)干燥失重：取本品，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得过8.0%。

(5)钠盐：取本品1.0g，加水100ml溶解后，照原子吸收分光光度法，在589nm的波长处测定，按干燥品计算，不得大于0.15%。

(6)热原：取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中含1000单位的溶液，依法检查，剂量按家兔体重每1kg注射2ml，应符合规定。

12.效价测定：

照肝素生物检定法测定，应符合规定。测得的结果应为标示量的91.0～110.0%。